των Daniel M Altmann, Daniel C Douek, Rosemary J Boyton
DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30985-5
Περίπου το ένα τρίτο του κόσμου βρίσκεται σε κατάσταση lockdown ως μέτρο δημόσιας υγείας για τον περιορισμό της εξάπλωσης του ιού σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ιού που προκαλεί τη νόσο του κορωναϊού 2019 (COVID-19). Οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής πιέζονται όλο και περισσότερο για να διατυπώσουν τη λογική και τις στρατηγικές τους για την έξοδο από το lockdown. Η διαδικασία επανεκκίνησης ξεκινά ήδη προσεκτικά στην Αυστρία, την Ελβετία, τη Δανία, το Γουχάν και κάποιες Πολιτείες κράτη των ΗΠΑ. Καθώς συζητείται η αντιπαράβολή μεταξύ της περαιτέρω εξάπλωσης της ασθένειας και του κοινωνικοοικονομικού κόστους, είναι σημαντικό οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής σε όλες τις πληγείσες χώρες να έχουν τα καλύτερα δυνατά δεδομένα και κατανόηση για να ενημερώσουν οποιαδήποτε πορεία δράσης.
Οι στρατηγικές σε διάφορες χώρες που αποσκοπούν στην κλιμάκωση της επιστροφής στην εργασία με βάση τον κίνδυνο σοβαρότητας της νόσου και την ηλικία δεν λαμβάνουν υπόψη το πώς η έκθεση ακόμη και ατόμων χαμηλότερου κινδύνου, όπως οι νέοι χωρίς συννοσηρότητα στον ιό, έτσι ώστε να αυξηθεί η ανοσία της αγέλης, μπορεί να οδηγήσει σε εξάπλωση πανδημίας. Η μόνη επιλέξιμη πίεση στον SARS-CoV-2 είναι η μετάδοση — σταματήστε τη μετάδοση και σταματάτε τον ιό. Ο άξονας για μια στρατηγική για έξοδο από το lockdown βασίζεται φαινομενικά σε αυξημένες δοκιμές και ανίχνευση επαφών, πιθανές άδειες επιστροφής στην εργασία με βάση την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος, 1 σε αναθεωρημένη ή νέα θεραπευτική μέθοδο, 2 και, τέλος, στον εμβολιασμό.3, 4 Αυτή η προσέγγιση είναι ευρέως λογική, ωστόσο η ανοσολογία είναι ένας πολύπλοκος κλάδος της μοριακής ιατρικής και οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής πρέπει να ενημερώνονται για σημαντικές πτυχές της ανοσολογίας σε σχέση με την COVID-19. Δεν υπάρχει βεβαιότητα ως προς τους ανοσολογικούς συσχετισμούς της προστασίας από ιούς ή το ποσοστό του πληθυσμού που πρέπει να τα αποκτήσει, καθιστώντας αδύνατη την αναγνώριση ενός σημείου, κατά το οποίο έχει επιτευχθεί αυτό το επίπεδο ανοσίας.
Η τρέχουσα συζήτηση, για παράδειγμα, εξετάζει την ιδέα ότι η αύξηση των δοκιμών αντισωμάτων θα καθορίσει ποιος είναι άνοσος, δίνοντας έτσι μια ένδειξη της έκτασης της ανοσίας της αγέλης και επιβεβαιώνοντας ποιος θα μπορούσε να επανέλθει στο εργατικό δυναμικό Υπάρχουν ερωτήσεις που πρέπει να αντιμετωπιστούν σχετικά με την ακρίβεια των δοκιμών και των πρακτικών της εφαρμογής εργαστηριακών δοκιμών σε σχέση με αυτές οικιακής χρήσης. 5 Για κάθε χώρα που εξετάζει αυτά τα ζητήματα, ένα άλλο κρίσιμο ερώτημα είναι πόσο σταθερή είναι η παραδοχή ότι τα αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης spike SARS-CoV-2 ισοδυναμούν με λειτουργική προστασία; Επιπλέον, εάν η παρουσία αυτών των αντισωμάτων είναι προστατευτική, πώς μπορεί να αποφασιστεί ποιο ποσοστό του πληθυσμού απαιτεί αυτά τα αντισώματα για να μετριάσουν τα επόμενα κύματα κρουσμάτων COVID-19;
Οποιεσδήποτε συζητήσεις πρέπει να ενημερώνονται λαμβάνοντας υπόψη συσχετισμούς προστασίας. Αρχικά προτάθηκε από τον Stanley Plotkin, 6, 7 Αυτή η έννοια βασίζεται στην έννοια των εμπειρικά καθορισμένων, ποσοτικοποιήσιμων ανοσολογικών παραμέτρων που καθορίζουν την επίτευξη προστασίας έναντι ενός δεδομένου παθογόνου. Απαιτείται προσοχή επειδή το συνολικό μετρήσιμο αντίσωμα δεν είναι ακριβώς το ίδιο με το προστατευτικό αντίσωμα που εξουδετερώνει τον ιό. Επιπλέον, μελέτες για την COVID-19 δείχνουν ότι το 10-20% των συμπτωματικά μολυσμένων ατόμων έχουν λίγο ή και καθόλου ανιχνεύσιμα αντισώματα.8 Σε ορισμένες περιπτώσεις COVID-19, οι χαμηλής σύνδεσης τίτλοι αντισωμάτων ιού μπορεί να συσχετίζονται με θανατηφόρο ή σχεδόν θανατηφόρο λοίμωξη ή με μια ήπια λοίμωξη με μικρή αντιγονική διέγερση. Είναι σημαντικό, οι επιστήμονες όχι μόνο να αναγνωρίζουν συσχετισμούς προστασίας, αλλά και να έχουν μια ισχυρή κατανόηση των συσχετισμών της εξέλιξης σε σοβαρή COVID-19, καθώς η γνώση του τελευταίου θα ενημερώσει το πρώτο.
Η οδός για βεβαιότητα σχετικά με τον βαθμό και τη φύση της ανοσίας που απαιτείται για την προστασία θα απαιτήσει στοιχεία από επίσημες αποδείξεις χρησιμοποιώντας προσεγγίσεις όπως τιτλοδοτημένες μεταφορές αντισωμάτων και Τ λεμφοκύτταρα για τον ορισμό της προστασίας σε μοντέλα πρωτευόντων πλην του ανθρώπου, όπως χρησιμοποιούνται, για παράδειγμα, σε μελέτες του ιού Έμπολα. 9
Μια μελέτη επιζώντων του SARS έδειξε ότι περίπου το 90% είχε λειτουργικά αντισώματα που εξουδετερώνουν τον ιό και περίπου το 50% είχαν ισχυρές αποκρίσεις Τ-λεμφοκυττάρων. 10 Αυτές οι παρατηρήσεις ενισχύουν την εμπιστοσύνη σε μια απλή άποψη ότι οι περισσότεροι επιζώντες από σοβαρή COVID-19 αναμένεται να έχουν προστατευτικά αντισώματα. Μια προειδοποίηση είναι ότι οι περισσότερες μελέτες, είτε των επιζώντων του SARS, είτε των ασθενών με COVID-19, έχουν επικεντρωθεί σε άτομα που νοσηλεύτηκαν και είχαν σοβαρή, συμπτωματική νόσο. Παρόμοια δεδομένα απαιτούνται επειγόντως για άτομα με λοίμωξη από SARS-CoV-2 που δεν έχουν νοσηλευτεί.
Πόσο διαρκεί η ανοσία στο COVID-19; Η καλύτερη εκτίμηση προέρχεται από τους στενά συγγενείς ιούς και υποδηλώνει ότι, σε άτομα που είχαν απόκριση αντισωμάτων, η ανοσία μπορεί να μειωθεί, αλλά είναι ανιχνεύσιμη μετά από 1 έτος μετά τη νοσηλεία.10, 11, 12 Προφανώς, οι διαχρονικές μελέτες με διάρκεια μόλις πάνω από 1 έτος είναι περιορισμένης βεβαιότητας, δεδομένης της πιθανότητας να υπάρξει ένα άλλο κύμα κρουμάτων COVID-19 σε 3 ή 4 χρόνια. Η ειδική ανοσία των Τ-λεμφοκυττάρων έναντι του κορωναϊού του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής, ωστόσο, μπορεί να ανιχνευθεί για 4 χρόνια, πολύ περισσότερο από τις αποκρίσεις αντισωμάτων.13
Μερική από την αβεβαιότητα σχετικά με την προστατευτική ανοσία COVID-19 θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί παρακολουθώντας τη συχνότητα της επαναμόλυνσης με SARS-CoV-2. Οι ανέκδοτες αναφορές επανεμφάνισης από την Κίνα και τη Νότια Κορέα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με προσοχή, διότι κάποια άτομα φάνηκαν να έχουν αναρρώσει από τη μόλυνση SARS-CoV-2 και είχαν αρνητικά σε PCR τεστς, ενδέχεται ωστόσο να είχαν υποκρύπτοντα επίμονο ιό. Μελέτες προσδιορισμού αλληλουχίας ιών θα βοηθήσουν στην επίλυση αυτού του ζητήματος και σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένης επαναμόλυνσης, θα είναι σημαντικό να κατανοήσουμε εάν η επανεμφάνιση συσχετίζεται με χαμηλότερη ανοσία.
Τα briefings πολιτικής στο Ηνωμένο Βασίλειο και σε άλλες χώρες ορθώς υπογράμμισαν την επιτακτική ανάγκη συλλογής δεδομένων οροεπιτήρησης.14 Αυτή η προσέγγιση μερικές φορές ερμηνεύτηκε υπό στενή έννοια ως δοκιμή που θα επέτρεπε στους ανθρώπους να επιστρέψουν στη δουλειά. Ωστόσο, τα δεδομένα οροεπιθετικότητας μπορούν να δείξουν σε ποιο ποσοστό ενός πληθυσμού έχει εκτεθεί και είναι δυνητικά άνοσος στον ιό, και επομένως είναι εντελώς διαφορετικό από το δείγμα των ατόμων που είχαν πρόσβαση σε τεστ PCR. Πώς μπορεί κάποιος να προσδιορίσει πόση ανοσία αγέλης είναι επαρκής για να μετριάσει τις επακόλουθες σημαντικές εστίες του COVID-19; Αυτός ο υπολογισμός εξαρτάται από διάφορες μεταβλητές, 15 συμπεριλαμβανομένου του υπολογιζόμενου βασικού αριθμού αναπαραγωγής (R0), που πιστεύεται ότι είναι περίπου 2,2 για το SARS-CoV-2.16 Με βάση αυτό το εκτιμώμενο R0, ο υπολογισμός της ανοσίας της αγέλης υποδηλώνει ότι τουλάχιστον το 60% του πληθυσμού θα πρέπει να έχει προστατευτική ανοσία, είτε από φυσική λοίμωξη είτε από εμβολιασμό.17 Αυτό το ποσοστό αυξάνεται εάν το R0 έχει υποτιμηθεί.
Τα περισσότερα από τα διαθέσιμα δεδομένα ορολογίας COVID-19 προέρχονται από άτομα που έχουν νοσηλευτεί με σοβαρή λοίμωξη 18 Σε αυτήν την ομάδα, περίπου το 90% αναπτύσσουν αντισώματα IgG εντός των πρώτων 2 εβδομάδων από τη συμπτωματική λοίμωξη και αυτή η εμφάνιση συμπίπτει με την εξαφάνιση του ιού, 18 υποστηρίζοντας μία αιτιώδη σχέση μεταξύ αυτών των γεγονότων. Ωστόσο, μια βασική ερώτηση αφορά αντισώματα σε μη νοσοκομειακά άτομα που είτε έχουν ήπια ασθένεια είτε ασυμπτωματική. Τα ανέκδοτα αποτελέσματα από κοινοτικά δείγματα αποδίδουν εκτιμήσεις κάτω του 10% των δοκιμών να αναπτύσσουν τα συγκεκριμένα IgG αντισώματα. Αναμένουμε μεγαλύτερα σύνολα δεδομένων οροεπιθετικότητας, αλλά φαίνεται πιθανό ότι η φυσική έκθεση κατά τη διάρκεια αυτής της πανδημίας ενδέχεται, βραχυπρόθεσμα έως μεσοπρόθεσμα, να μην παρέχει το απαιτούμενο επίπεδο ανοσίας των αγέλης και να υπάρξει ουσιαστική ανάγκη για μαζικά προγράμματα εμβολιασμού.
Υπάρχουν περισσότερα από 100 υποψήφια εμβόλια COVID-19 σε εξέλιξη, με κάποια να βρίσκονται ήση ή σύντομα σε, δοκιμές φάσης 1 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοσογονικότητας. 4 Τα υποψήφια εμβόλια περιλαμβάνουν διαφορετικές πλατφόρμες που διαφέρουν ως προς την ισχύ με την οποία διεγείρεται η ανοσία, το συγκεκριμένο οπλοστάσιο των ανοσοποιητικών διαμεσολαβητών που κινητοποιούνται, τον αριθμό των απαιτούμενων ενισχύσεων, την ανθεκτικότητα της προστασίας και την ανιχνευσιμότητα των αλυσίδων παραγωγής και εφοδιασμού. 3, 4 Η αξιολόγηση της ασφάλειας των υποψήφιων εμβολίων COVID-19 θα πρέπει να γίνει με την υψηλότερη αυστηρότητα. Ορισμένα χαρακτηριστικά της ανοσοαπόκρισης που προκαλείται από λοίμωξη, όπως υψηλές συγκεντρώσεις παράγοντα νέκρωσης όγκου και ιντερλευκίνης 6, που θα μπορούσαν να προκληθούν από ορισμένα υποψήφια εμβόλια, έχουν αναγνωριστεί ως βιοδείκτες σοβαρού αποτελέσματος.19
Οι ερευνητές θα πρέπει να επαινεθούν για δεκαετίες επαναλαμβανόμενων προσπαθειών, καθώς βρισκόμαστε σε ένα σημείο όπου υπάρχουν πολλά υποψήφια εμβόλια που αναπτύσσονται κατά ενός νέου ιού που πρωτοεμφανίστηκε μόλις τον Ιανουάριο του 2020. Η παράδοση αποτελεσματικών εμβολίων δεν είναι ανταγωνιστική προσπάθεια μέχρι το τέλος, αλλά θεωρείται αξιολόγηση μιας ασφαλούς, ισχυρής, παγκόσμιας απόκρισης 4 Λίγοι θα διαφωνούσαν ότι η επιστήμη πρέπει να καθοδηγήσει την κλινική θεραπευτική προσέγγιση σε ένα μολυσμένο άτομο. Η επιστήμη πρέπει επίσης να καθοδηγεί τις πολιτικές αποφάσεις. Η εξάρτηση από ολοκληρωμένα δεδομένα οροεπιθετικότητας και μια ισχυρή, βασισμένη στην έρευνα κατανόηση συσχετισμών προστασίας, θα επιτρέψει στην πολιτική να καθοδηγείται από ασφαλείς, τεκμηριωμένες παραδοχές σχετικά με την ανοσία της αγέλης, παρά από αισιόδοξες υποθέσεις.
Αναφορές
1. Studdert DM Hall MA
Disease control, civil liberties, and mass testing—calibrating restrictions during the COVID-19 pandemic.
N Engl J Med. 2020; (published online April 9.)
DOI:10.1056/NEJMp2007637
2. Martinez MA
Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus.
Antimicrob Agents Chemother. 2020; 64: e00399-e00420
3. Amanat F Krammer F
SARS-CoV-2 vaccines: status report.
Immunity. 2020; 52: 583-589
4. Thanh Le T Andreadakis Z Kumar A et al.
The COVID-19 vaccine development landscape.
Nat Rev Drug Discov. 2020; (published online April 9.)
DOI:10.1038/d41573-020-00073-5
5. Adams ER Anand R Andersson M et al.
Evaluation of antibody testing for SARS-Cov-2 using ELISA and lateral flow immunoassays.
bioRxiv. 2020; (published online April 20.) (preprint)
https://doi.org/10.1101/2020.04.15.20066407
6. Plotkin SA
Vaccination against the major infectious diseases.
CR Acad Sci III. 1999; 322: 943-951
7. Plotkin SA
Immunologic correlates of protection induced by vaccination.
Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 63-75
8. Tan W Lu Y Zhang J et al.
Viral kinetics and antibody responses in patients with COVID-19.
medRxiv. 2020; (published online March 26.) (preprint)
https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042382
9. Stanley DA Honko AN Asiedu C et al.
Chimpanzee adenovirus vaccine generates acute and durable protective immunity against ebolavirus challenge.
Nat Med. 2014; 20: 1126-1129
10. Li CK Wu H Yan H et al.
T cell responses to whole SARS coronavirus in humans.
J Immunol. 2008; 181: 5490-5500
11. Temperton NJ Chan PK Simmons G et al.
Longitudinally profiling neutralizing antibody response to SARS coronavirus with pseudotypes.
Emerg Infect Dis. 2005; 11: 411-416
12. Choe PG Perera RAPM Park WB et al.
MERS-CoV antibody responses 1 year after symptom onset, South Korea, 2015.
Emerg Infect Dis. 2017; 23: 1079-1084
13. Channappanavar R Zhao J Perlman S
T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses.
Immunol Res. 2014; 59: 118-128
14. Department of Health and Social Care, UK Government
Government begins large-scale virus infection and antibody test study.
https://www.gov.uk/government/news/government-begins-large-scale-virus-infection-and-antibody-test-study
Date: April 23, 2020
Date accessed: April 24, 2020
15. Anderson RM May RM
Vaccination and herd immunity to infectious diseases.
Nature. 1985; 318: 323-329
16. Li Q Guan X Wu P et al.
Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia.
N Engl J Med. 2020; 382: 1199-1207
17. Guerra FM Bolotin S Lim G et al.
The basic reproduction number (RO) of measles: a systematic review.
Lancet Infect Dis. 2017; 17: e420-e428
18. Wu F Wang A Liu M et al.
Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications.
bioRxiv. 2020; (published online April 20.)
https://doi.org/10.1101/2020.03.30.20047365
19. Feldmann M Maini RN Woody JN et al.
Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19 are urgently needed.
Lancet. 2020; (published online April 9.)
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30858-8
